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    本發明係關於一種醫藥產品，其包含至少一種基於苯基尿嘧啶之醫藥活性劑或相關結構類型之藥劑；及獲得該產品之方法。
    公开号:TW201302202A
    申请号:TW101109262
    申请日:2012-03-16
    公开日:2013-01-16
    发明作者:huai-liang Wu；Hao Hou；Adivaraha Jayasankar；Ameesha Patel；David Beno；Eric A Schmitt；Geoff G Zhang
    申请人:Abbott Lab；
    IPC主号:A61K47-00
    专利说明:
    苯基尿嘧啶化合物之調配物
    本發明係有關：(a)式I化合物之醫藥組合物，其尤其適用於抑制C型肝炎病毒(HCV)；(b)製備該等醫藥組合物之方法；及(c)該等組合物之使用方法。 相關申請案之交叉參考
    本申請案主張2011年3月18日申請之美國臨時專利申請案第61/454,465號的優先權，其內容以引用的方式完全併入本文中。
    水溶性差之藥物的一個常見問題為其提供由水溶性差及溶解緩慢引起的低生物可用性及/或生物可用性之較高變化性。形成不溶性化合物之可溶性鹽形式通常為提高水性介質中之藥物溶解度的方法，且因此改良溶解速率及最終提高生物可用性。在一些情形中，甚至藥物之可溶性鹽亦具有高生物可用性及/或差生物可用性。舉例而言，在暴露於水性介質之後，鹽可能經歷溶解過程，在此期間固體粒子溶解，接著擴散。然而，在溶解過程期間，鹽可解離成非離子化形式。非離子化形式可達成過飽和，接著在鹽粒子之外表面或在整體介質中沈澱析出。此防止鹽進一步溶解，且導致具有高變化性之低生物可用性。
    亦需要以錠劑或膠囊形式向患者傳遞醫藥組合物，錠劑或膠囊形式相較於半固體或溶液劑型可提供較高化學穩定性及改良之患者順應性。
    因此，需要水不溶性藥物之改良調配物，及尤其苯基尿嘧啶化合物，諸如(E)-N-(4-(3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺醯胺及其鹽的改良調配物。
    本發明係有關苯基尿嘧啶化合物之調配物及包含苯基尿嘧啶化合物之醫藥組合物，苯基尿嘧啶化合物包括具有式I結構之化合物，亦稱為(E)-N-(4-(3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺醯胺，或其鹽或結晶形式。鹽及結晶形式可包括例如國際公開案第WO 2009/039127號中所述者，諸如鈉鹽、鉀鹽及膽鹼鹽，及結晶形式，諸如溶劑合物及水合物形式，及其鹽以及無溶劑之結晶形式及其鹽。如本文所提及，化合物A為(E)-N-(4-(3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺醯胺之鉀鹽。
    本發明亦係有關改良苯基尿嘧啶化合物，諸如(E)-N-(4-(3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺醯胺之溶解速率及溶解程度以及提高其生物可用性之方法。詳言之，本發明係有關改良固體劑型(諸如錠劑)之苯基尿嘧啶化合物，諸如(E)-N-(4-(3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺醯胺之溶解速率及溶解程度的方法，及提高該等化合物之活體內生物可用性之方法。
    已令人驚奇地發現，使用不同聚合物及界面活性劑且各成分之含量不同的藥物(游離酸或鹽)之穩定非晶形固態分散體(ASD)粉末實質上防止化合物之鹽形式解離成非離子化形式且提高藥物溶解的速率及程度，且因此提高化合物之生物可用性。藉由製備不溶性化合物之穩定ASD調配物，化合物之水性(表觀)溶解度得到提高。由於獲得了顯著較高之溶解度，溶解介質中之活體外及活體內溶解速率/程度皆得到提高。因此，提高口服吸收率及口服生物可用性。
    亦已發現以特定鹼化劑改變劑型之擴散層的pH值會防止化合物之鹽形式解離成非離子化形式且提高藥物溶解之速率及程度，且因此提高化合物之生物可用性。
    本發明提供包含苯基尿嘧啶化合物之醫藥產品。藉由製備包含化合物、至少一種界面活性劑、至少一種聚合物及至少一種溶劑之液體混合物；自該液體混合物移除溶劑來獲得固態分散體產物；及組合固態分散體產物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑來獲得組合物。
    本發明提供製備包含苯基尿嘧啶化合物之醫藥產品的方法，其中該方法包含製備包含苯基尿嘧啶化合物、至少一種界面活性劑、至少一種聚合物及至少一種溶劑之液體混合物；自該液體混合物移除溶劑來獲得固態分散體產物；及組合固態分散體產物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
    本發明提供醫藥產品，其包含苯基尿嘧啶化合物、至少一種pKa值大於苯基尿嘧啶化合物之pKa的鹼化劑；至少一種抑制結晶生長的水溶性低分子量聚合物及至少一種界面活性劑。
    組合物藉由以下方式獲得：藉由添加至少一種pKa值大於苯基尿嘧啶化合物之pKa的鹼化劑來維持擴散層之高pH值；2)使用水溶性低分子量聚合物來抑制結晶生長，諸如有CoPVP、PVP、HPMC、HPC及其他適合聚合物；3)增加擴散層中之藥物濃度；4)藉由混合界面活性劑(諸如維生素E TPGS、SDS、聚山梨醇酯及泊洛沙姆(poloxamer))來提高藥物/調配物之可濕性；4)藉由減小粒徑來增加活性醫藥成分(API)表面積；5)使用濕式造粒法混合藥物與賦形劑以促進密切相互作用，及其組合；及組合固態分散體產物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
    本發明提供製備包含苯基尿嘧啶化合物之醫藥產品的方法，其中該方法包含維持擴散層中之高pH值；抑制結晶生長；提高擴散層中之苯基尿嘧啶化合物濃度；提高苯基尿嘧啶化合物之可濕性；減小苯基尿嘧啶化合物之粒徑；及與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合。
    在實施例中，本發明提供製備包含苯基尿嘧啶化合物之醫藥組合物的方法。該方法包括將苯基尿嘧啶化合物與至少一種pKa值大於苯基尿嘧啶化合物之pKa的鹼化劑、至少一種水溶性低分子量聚合物及至少一種界面活性劑組合成混合物；及組合該混合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
    本發明係有關基於苯基尿嘧啶之活性劑的調配物。苯基尿嘧啶活性劑為包含尿嘧啶部分並在分子結構中有一個氮原子附接於苯基部分且發揮局部生理效應之生物活性化合物，以及在口服後發揮全身作用之彼等化合物。苯基經其他取代基取代。詳言之，本發明係有關具有式I結構之化合物的調配物或包含具有式I結構之化合物的醫藥組合物，具有式I結構之化合物即(E)-N-(4-(3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺醯胺或其鹽或結晶形式。
    鹽
    本發明部分亦係有關式I化合物之所有鹽。化合物之鹽可能因為具有一或多種鹽特性而有利，諸如有在不同溫度及濕度下提高之醫藥穩定性，或在水或其他溶劑中之所要溶解度。若打算向患者投與鹽(與例如在活體外環境中使用相對)，鹽較佳為醫藥學上可接受的及/或生理學上相容的。術語「醫藥學上可接受」在本專利申請案中用作形容詞以意謂所修飾之名字適用作醫藥產品或適用作醫藥產品之一部分。醫藥學上可接受之鹽包括通常用於形成鹼金屬鹽及形成游離酸或游離鹼之加成鹽的鹽。一般而言，此等鹽通常可藉由習知方式，藉由使例如適當酸或鹼與本發明化合物反應來製備。
    式I化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸或有機酸製備。通常適合之無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適合有機酸一般包括例如脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸。通常適合之有機酸的特定實例包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、丁二酸、羥乙酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯基乙酸、杏仁酸、恩波酸(embonate)(雙羥萘酸)、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙烷磺酸、對胺基苯磺酸、環己基胺基磺酸、海藻酸、β-羥基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、己二酸、海藻酸、酸式硫酸(bisulfate)、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、環戊烷丙酸、十二烷基硫酸、甘油庚酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、菸鹼酸、草酸、棕櫚酸、果膠酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、硫氰酸、甲苯磺酸及十一烷酸。
    式I化合物之醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括例如金屬鹽及有機鹽。較佳金屬鹽包括鹼金屬(Ia族)鹽、鹼土金屬(IIa族)鹽及其他生理學上可接受之金屬鹽。該等鹽可由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製成。較佳有機鹽可由胺類，諸如緩血酸胺、二乙胺、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普魯卡因製成。含鹼性氮之基團可用諸如以下之試劑四級銨化：低碳烷基(C1-C6)鹵化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、十四烷基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳基烷基鹵化物(例如苯甲基及苯乙基溴化物)等等。
    鹽及結晶形式可包括例如國際公開案第WO2009/039127號中所述者，諸如鈉鹽、鉀鹽及膽鹼鹽，及結晶形式及其鹽，諸如溶劑合物及水合物形式，以及無溶劑之結晶形式及其鹽。
    在實施例中，鹽為(E)-N-(4-(3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺醯胺之鉀鹽。在實施例中，鹽為(E)-N-(4-(3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺醯胺之單鉀鹽(化合物A)。 異構體
    本發明部分亦係有關式I化合物(及其鹽)之所有異構體(亦即結構及立體異構體)。結構異構體包括鏈及位置異構體。立體異構體包括E/Z異構體(亦即關於一或多個雙鍵之異構體)、對映異構體(亦即在所有立體對稱中心處具有相反組態之立體異構體)及非對映異構體(亦即在一或多個立體對稱中心處具有相同組態，但在其他立體對稱中心處組態不同之立體異構體)。 非晶形固態分散體調配物
    本發明提供包含苯基尿嘧啶化合物之醫藥產品。藉由製備包含化合物、至少一種界面活性劑、至少一種聚合物及至少一種溶劑之液體混合物；自該液體混合物移除溶劑來獲得固態分散體產物；及組合固態分散體產物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑來獲得組合物。
    本發明提供製備包含苯基尿嘧啶化合物之醫藥產品之方法，其中該方法包含製備包含苯基尿嘧啶化合物、至少一種界面活性劑、至少一種聚合物及至少一種溶劑之液體混合物；自該液體混合物移除溶劑來獲得固態分散體產物；及組合固態分散體產物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
    藉由使含有多種含量之溶解之活性劑(游離酸或鹽)、聚合物及界面活性劑之溶液真空乾燥或噴霧乾燥來獲得穩定非晶形固態分散體粉末。
    在實施例中，包含苯基尿嘧啶衍生物活性劑之醫藥產品在進行其他加工之前被調配為非晶形固態分散體。
    經由諸如直接摻合或碾壓之方法藉由直接摻合非晶形固態分散體粉末與其他常用醫藥級賦形劑來製備乾燥後固體劑量調配物(錠劑及膠囊)。組合物接著被壓製成錠劑或囊封成膠囊。
    在實施例中，藉由使用至少一種聚合物及至少一種界面活性劑的方法來製備活性劑之非晶形固態分散體調配物。該方法包括將聚合物、界面活性劑及活性劑溶解於溶劑中，移除溶劑及收集殘餘固體。
    在實施例中，調配物之約60重量%至約80重量%為聚合物。聚合物可包括例如以下中之至少一者：共聚普維酮(copovidone)；聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，諸如PVPK30；(羥丙基)甲基纖維素(HPMC)，諸如HPMCE5、HPMC-AS及HPMC-P55；羥丙基纖維素(HPC)；或任何其他適合之聚合物。
    在實施例中，調配物之約5重量%至約10重量%為界面活性劑。界面活性劑可包括例如維生素E d-α生育酚聚乙二醇丁二酸酯(Vit E TPGS)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、脫水山梨糖醇月桂酸酯(諸如SpanTM 20)、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯(諸如Tween® 20)，或任何其他適合之界面活性劑。
    在實施例中，調配物之約60重量%至約80重量%為選自共聚普維酮或HPMC之聚合物，且調配物之約5重量%至約10重量%為Vit E TPGS。在實施例中，調配物之約60重量%至約80重量%為共聚普維酮，且調配物之約5重量%至約10重量%為Vit E TPGS。在實施例中，調配物之約60重量%至約80重量%為HPMC，且調配物之約5重量%至約10重量%為Vit E TPGS。
    聚合物、界面活性劑及活性劑可單獨或共同溶解。在實施例中，聚合物、界面活性劑及活性劑一起溶解於溶劑中。在實施例中，使聚合物及界面活性劑溶解於溶劑中，且將活性劑添加至聚合物/界面活性劑溶液中。
    適合溶劑為能夠實質上溶解或實質上增溶聚合物、界面活性劑及活性劑之溶劑。通常，使用非水性溶劑。可使用任何如此的溶劑；然而，醫藥學上可接受之溶劑較佳，因為乾燥固態分散體產物中可能剩餘痕量溶劑。溶劑可選自由以下組成之群：烷醇類，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇、正丁醇；烴類，諸如戊烷、己烷、環己烷、甲基環己烷、甲苯、二甲苯；鹵化烴類，諸如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、氯苯；酮類，諸如丙酮；酯類，諸如乙酸乙酯；醚類，諸如二噁烷、四氫呋喃；及其兩者或兩者以上之組合。溶劑可包括任何適合溶劑，諸如一或多種有機溶劑、一或多種水性溶劑或其混合物。舉例而言，溶劑可包括乙醇、水-丙酮混合物及水-乙醇混合物中之一或多者。在實施例中，溶劑為乙醇。在實施例中，溶劑為水-丙酮混合物。在實施例中，聚合物、界面活性劑及活性劑溶解於1：4(v/v)水-丙酮混合物中。在實施例中，溶劑為水-乙醇混合物。在實施例中，聚合物、界面活性劑及活性劑溶解於1：8(v/v)水-乙醇混合物中。
    液體混合物可藉由使活性劑、一或多種聚合物、一或多種界面活性劑及一或多種溶劑中之每一者接觸的任何適合方法來製備。此外，可藉由攪動，諸如藉由攪拌或超音波處理來增加混合物之溶解。在一實施例中，藉由溶解醫藥學上可接受之基質形成劑獲得基質形成劑溶液，且向該溶液中添加活性劑及醫藥學上可接受之界面活性劑來製備液體混合物。溶解之基質形成劑可對活性劑發揮提高溶解度之作用；因此，活性劑於基質形成劑溶液中之溶解度可比其於單獨溶劑中之溶解度高數倍。活性劑可實質上溶解於液體混合物中。
    液體混合物可具有相對於液體混合物總重量高達約90重量%，例如約0.5重量%至約90重量%、或約2重量%至約60重量%的乾物質含量。
    可向液體混合物中添加至少一種填充劑，然後移除溶劑。
    溶劑可藉由此項技術中已知之任何適合方法移除，該等方法諸如有噴霧乾燥、轉筒乾燥、帶式乾燥、塔盤乾燥、流體床乾燥或其兩者或兩者以上之組合。舉例而言，藉由噴霧乾燥獲得之初級固態分散體粉末可藉由塔盤乾燥(視情況在真空下)或流體床乾燥(視情況在真空下)進一步乾燥。
    在一實施例中，移除溶劑包含噴霧乾燥步驟，視情況與一或多個並非噴霧乾燥之乾燥步驟組合。溶劑可藉由任何適合方法自混合物移除，諸如一或多種以下技術：加熱、使混合物通過網篩及乾燥，諸如真空乾燥及噴霧乾燥。在實施例中，將混合物在約75℃之溫度下加熱且在約60℃至約75℃之溫度下乾燥。
    最終固態分散體產物中之殘餘溶劑含量可為約5重量%或5重量%以下，或約1重量%或1重量%以下。
    轉筒乾燥法(滾筒乾燥)包括向連續旋轉之熱金屬轉筒之平滑表面施加材料薄膜。藉由位於施加液體材料之點對側的固定刀連續刮去乾燥材料之膜。乾燥器由具有或不具有「衛星」滾筒之單個轉筒或一對轉筒組成。轉筒可位於真空室內。收集溶劑蒸氣且回收及再循環溶劑。
    在帶式乾燥器中，將液體展佈或噴灑於帶上，該帶通過在該帶下面的數個熱板。藉由蒸氣加熱或電加熱板加熱材料。另外可藉由位於帶上方之紅外輻射器或微波輻射器來促進溶劑蒸發。可在真空室中進行帶式乾燥。
    在塔盤乾燥中，液體混合物(或已藉由任何其他方法預乾燥之分散產物)分佈於許多塔盤上。將此等物質置於烘箱中，一般置於熱氣(例如空氣)流中。另外可施加真空。
    在噴霧乾燥中，使欲乾燥之液體懸浮於氣流(例如空氣)中，亦即使液體轉化成霧狀輕霧(霧化)，從而提供大表面積。使霧化液體暴露於乾燥室中之熱氣流。濕氣快速蒸發且以由細小中空球形粒子組成之粉末形式回收固體。可使用高達250℃或甚至250℃以上之氣體入口溫度，由於蒸發，氣體溫度極快速地降低至約30℃至150℃之溫度(氣體出口溫度)。
    在實施例中，混合物經噴霧乾燥。在該等實施例中，聚合物、界面活性劑、活性劑之溶液經噴霧器饋入，該溶液在噴霧器入口處被加熱且在噴霧器出口處被冷卻。溶液經噴霧器以約2 ml/min之饋入速率饋入。噴霧器之入口溫度可為約80℃至約115℃。噴霧器之出口溫度可為約30℃至約70℃。
    自噴霧乾燥收集之固體可經進一步乾燥。舉例而言，在實施例中，收集之固體在真空烘箱中在約31℃下乾燥隔夜。
    乾燥之固態分散體產物接著可經研磨及/或分類(篩分)。
    乾燥之固態分散體產物接著可填充至膠囊中或可經壓製。壓製意謂在高壓下使包含固態分散體產物之粉末物質變緻密以獲得具有低孔隙率之壓塊(例如錠劑)的方法。粉末物質之壓製一般在製錠機中進行，更特定言之在鋼模中於兩個移動衝頭之間進行。
    下表1描述活性劑、化合物A、界面活性劑及聚合物於例示性非晶形固態分散體調配物中之百分比。
    下表2描述用於製備例示性ASD調配物之多種溶劑。
    已發現例示性ASD調配物在至少3個月內保持穩定。在封裝條件下評定特定非晶形固態分散體之物理穩定性，持續時間達3個月。封裝之樣品在5 oz HDPE熱感應密封瓶中具有1-2 g矽膠作為乾燥劑。將含有樣品之瓶子儲存於25℃及60%相對濕度下。表3概括例示性ASD調配物之物理穩定性資料。

    XRPD證實在多種調配物中化合物A仍為非晶形。圖1顯示藉由真空乾燥使用HPMC E5或共聚普維酮及Vit E TPGS之溶液而得的化合物A調配物之非晶形固態分散體的XRPD圖案。詳言之，樣品10包括10% Vit E TPGS、15%化合物A(游離酸)及HPMC E5；樣品12包括25%化合物A(游離酸)及HPMC E5；樣品14包括15%化合物A(游離酸)及共聚普維酮；樣品16包括25%化合物A(游離酸)及共聚普維酮；且樣品18為單獨之化合物A。粉末圖譜指示固相為非晶形的。亦對15%及25%藥物負荷使用PVP-K30或HPMC AS聚合物與Tween® 20或SpanTM 20界面活性劑，獲得非晶形分散體。
    圖2顯示藉由噴霧乾燥含有HPMC E5或共聚普維酮與Vit E TPGS及17.94%或29.90%鹽活性劑之溶液而得的化合物A調配物之非晶形固態分散體的XRPD圖。化合物A噴霧乾燥之固態分散體的XRPD圖。詳言之，樣品20包括29.90%化合物A(25%游離酸)、10% Vit E TPGS及HPMC E5；樣品22包括17.9%化合物A(15%游離酸)、5% TPGS、共聚普維酮；樣品24包括17.1%化合物A(14.3%游離酸)、5% TPGS、共聚普維酮；樣品26包括17.9%化合物A(15%游離酸)、10% TPGS、共聚普維酮；樣品28包括30%化合物A(25%游離酸)、10% Vit E TPGS、共聚普維酮；且樣品30為化合物A。粉末圖譜證實固相為非晶形的。
    對已囊封且投與16隻犬之ASD調配物B、C、E及N進行活體內生物可用性研究。投與4隻犬各調配物，化合物A等同於25 mg游離酸。亦投與所有犬含有藥物作為參考物的基於Phosal脂質之液體調配物。
    表4顯示關於四種固態分散體相較於標準型基於脂質之液體調配物(phosal溶液)在投與犬之後所獲得的Cmax、AUC及Tmax。在考慮變化性之後，4種調配物之AUC值並非顯著不同。然而，基於平均AUC值，調配物B及N看似在4種非晶形固態分散體調配物中顯示較高生物可用性。
    固態分散體產物可經進一步加工而產生醫藥產品。醫藥產品可藉由任何適合方法製備，該等方法諸如有直接摻合、碾壓及其組合。造粒可與顆粒外賦形劑混合，且將最終摻合物壓製成錠劑，填充至膠囊中或製備為其他適於口服之固體劑型，包括例如呈粉末及顆粒。
    a.直接摻合
    在實施例中，固態分散體產物與賦形劑一起經歷直接摻合，隨後壓製成錠劑或囊封成膠囊。在實施例中，賦形劑可包括一或多種填充劑、崩解劑、潤滑劑及任何其他適合賦形劑或其組合。
    填充劑可包括例如微晶纖維素，諸如Avicel® PH102；單水合乳糖，諸如單水合乳糖Fast Flo® 316；及其他適合之填充劑。醫藥產品之至少約25重量%至約90重量%、或約30重量%至約85重量%可為填充劑。在實施例中，賦形劑不包括填充劑。在實施例中，賦形劑包括約30%填充劑。在實施例中，賦形劑包括約45%填充劑。在實施例中，賦形劑包括約60%填充劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約65%填充劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約75%填充劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約80%填充劑。
    醫藥產品可包括填充劑組合，諸如微晶纖維素與單水合乳糖之組合，其中各賦形劑之量實質上相同或不同。醫藥產品之至少約20重量%至約65重量%、或約25重量%至約60重量%可為微晶纖維素，且醫藥產品之至少約20重量%至約50重量%、或約25重量%至約45重量%可為單水合乳糖。在實施例中，賦形劑包括約28%微晶纖維素及約28%單水合乳糖。在實施例中，賦形劑包括約30%微晶纖維素及約30%單水合乳糖。在實施例中，賦形劑包括約33%微晶纖維素及約33%單水合乳糖。在實施例中，賦形劑包括約40%微晶纖維素及約40%單水合乳糖。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約42%微晶纖維素及約42%單水合乳糖。
    崩解劑可包括例如交聯羧甲基纖維素鈉，諸如交聯羧甲纖維素鈉，或任何其他適合之崩解劑，其為任何適合量，包括例如醫藥產品之約2重量%至約10重量%。在實施例中，賦形劑包括約5%崩解劑。
    潤滑劑可包括例如硬脂醯反丁烯二酸鈉、膠態二氧化矽或任何其他適合之潤滑劑。醫藥產品之至少約1重量%至約3重量%可為潤滑劑。在實施例中，賦形劑不包括潤滑劑。在實施例中，賦形劑包括約3%潤滑劑。醫藥產品可包括潤滑劑組合，諸如膠態二氧化矽與硬脂醯反丁烯二酸鈉之組合，其中各賦形劑之量實質上相同或不同。醫藥產品之至少約0.5重量%至約2重量%可為膠態二氧化矽，且醫藥產品之至少約1重量%至約3重量%可為硬脂醯反丁烯二酸鈉。在實施例中，賦形劑包括約1%膠態二氧化矽及約2%硬脂醯反丁烯二酸鈉。
    表5呈現藉由直接摻合固態分散體產物與賦形劑且將最終摻合物囊封於膠囊中所製備之所揭示調配物之實例。詳言之，表5呈現25 mg及50 mg劑量之化合物A的膠囊調配物之組分重量百分比(w/w)。
    表6呈現藉由直接摻合固態分散體產物與賦形劑且將最終摻合物壓製成錠劑所製備之所揭示調配物之實例。詳言之，表6呈現25 mg及50 mg劑量之化合物A的錠劑調配物之組分重量百分比(w/w)。
    使用在50 rpm下操作之USP設備II進行雙重pH溶解測試來比較多種調配物之溶解速率。溶解介質在前60分鐘內為500 mL 0.1 N HCl，隨後添加400 mL 0.118 M磷酸鹽緩衝液以製備最終900 mL 0.05 M磷酸鹽緩衝液pH 6.8持續75分鐘。藉由HPLC分析溶解樣品。
    表5及表6所示之所揭示調配物1-5及7-11的溶解結果分別顯示於圖3及圖4中。圖3顯示所選ASD後調配物在雙重pH條件下之活體外釋放概況。各ASD後調配物中之ASD粉末包括17.94%化合物A、5% TPGS及共聚普維酮。圖4顯示所選非晶形固態分散體(ASD)後調配物在雙重pH條件下之活體外釋放概況。各ASD後調配物中之ASD粉末包括29.90%化合物A/10% TPGS/HPMC非晶形固態分散體。結果顯示基於非晶形固態分散體之調配物的溶解速率及藥物釋放程度合乎需要。
    b.碾壓
    在實施例中，固態分散體產物經歷碾壓。碾壓包括以下步驟：摻合固態分散體產物與一或多種崩解劑、潤滑劑及其組合；將摻合物饋入碾壓機以使鬆散粉末變緻密成帶狀物；將所得帶狀物研磨成顆粒；及使顆粒與顆粒外賦形劑摻合。
    顆粒內賦形劑可包括以下中之一或多者：聚合物、穩定劑、填充劑、鹼化劑、界面活性劑，及任何其他適合之顆粒內賦形劑及其組合。
    崩解劑可包括例如交聯羧甲基纖維素鈉，諸如交聯羧甲纖維素鈉，或任何其他適合之崩解劑，其為任何適合量，包括例如醫藥產品之約2重量%至約35重量%、或約3%重量至約30重量%。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約3%崩解劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約5%崩解劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約15%崩解劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約30%崩解劑。
    潤滑劑可包括例如硬脂醯反丁烯二酸鈉、膠態二氧化矽或任何其他適合之潤滑劑，其為任何適合量，包括例如醫藥產品之約0.1重量%至約15重量%、或約0.5重量%至約10重量%。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約0.5%潤滑劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約1%潤滑劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約5%潤滑劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約10%潤滑劑。
    顆粒外賦形劑可包括以下中之一或多者：填充劑、鹼化劑、崩解劑及潤滑劑，及任何其他適合之顆粒外賦形劑及其組合。
    填充劑可包括例如微晶纖維素，諸如Avicel® PH102；單水合乳糖；及其他適合之填充劑。醫藥產品之至少約5重量%至約25重量%、或約10重量%至約23重量%可為填充劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約10%填充劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約11%填充劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約15%填充劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約18%填充劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約23%填充劑。
    崩解劑可包括例如交聯羧甲基纖維素鈉，諸如交聯羧甲纖維素鈉，或任何其他適合之崩解劑，其為任何適合量，包括例如醫藥產品之約1重量%至約25重量%、或約2%重量至約20重量%。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約2%崩解劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約5%崩解劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約10%崩解劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約20%崩解劑。
    潤滑劑可包括例如硬脂醯反丁烯二酸鈉、膠態二氧化矽或任何其他適合之潤滑劑，其為任何適合量，包括例如醫藥產品之約0.1重量%至約15重量%、或約0.5重量%至約10重量%。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約0.5%潤滑劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約1%潤滑劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約5%潤滑劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約10%潤滑劑。
    最終摻合物可被壓製成錠劑或囊封成膠囊。在實施例中，將最終摻合物使用輪轉壓力機、液壓機(諸如Carver壓力機)或任何其他適合之壓製機構壓製成錠劑。較佳使用至少一種選自流量調節劑、崩解劑、增積劑及潤滑劑之添加劑來壓製顆粒。崩解劑促進壓塊在胃中快速崩解且使釋放之顆粒彼此分開。適合崩解劑為交聯聚合物，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮及交聯羧甲基纖維素鈉。適合增積劑係選自乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(Avicel®)、氧化鎂、天然或預膠凝馬鈴薯或玉米澱粉、聚乙烯醇。
    適合流量調節劑係選自高度分散之二氧化矽(Aerosil®)，及動物或植物脂肪或蠟。
    較佳使用潤滑劑來壓製顆粒。適合潤滑劑係選自聚乙二醇(例如Mw為1000至6000)、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石及其類似物。
    可使用多種其他添加劑，例如染料，諸如偶氮染料；有機或無機顏料，諸如氧化鋁或二氧化鈦；或天然來源之染料；穩定劑，諸如抗氧化劑、光穩定劑、自由基清除劑或針對微生物攻擊之穩定劑。
    錠劑可以適合包衣(包括腸溶包衣)塗佈。為了促進該種劑型由哺乳動物攝取，宜使該劑型具有適當形狀。可舒服吞咽之大錠劑因此較佳為細長形，而非圓形。錠劑上之薄膜衣另外有助於容易地吞咽。薄膜衣亦改善味道且提供精緻外觀。需要時，薄膜衣可為腸溶包衣。薄膜衣一般包括聚合成膜材料，諸如(羥丙基)甲基纖維素、羥丙基纖維素及丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除了成膜聚合物之外，薄膜衣可另外包含增塑劑，例如聚乙二醇；界面活性劑，例如Tween®型；及視情況存在之顏料，例如二氧化鈦或氧化鐵。薄膜衣亦可包含滑石作為抗黏劑。薄膜衣一般佔劑型的約5重量%以下。
    表7呈現藉由碾壓活性劑與賦形劑且將最終摻合物壓製成錠劑所製備之所揭示調配物之其他實例。詳言之，表7呈現50 mg及100 mg劑量之化合物A的錠劑調配物之組分重量百分比(w/w)。研發調配物13及14之目的在於實現每錠劑較高劑量強度，同時保持與ASD後調配物5(參看表6，即每錠劑具有較低劑量強度之參考調配物)類似的藥物釋放。由諸如調配物13及14之調配物實現的優勢為提高之患者順應性，因為需要投與較少錠劑。醫藥產品之約70%為活性劑。
    活體外溶解測試
    進行雙相溶解測試來比較多種調配物。使用USP設備IV流槽系統進行樣品製備。錠劑首先在37℃及150 rpm下暴露於10 mL 0.01 N HCl 30分鐘。溶解槽為設為50 rpm之具有雙槳的標準USP設備II(針對有機相添加可調輔助槳)。溶解介質為40 mL pH 6.8磷酸鹽緩衝液(底部)及30 mL辛醇(頂部)，維持在37℃。使用Cole-Parmer泵在溶解容器與流槽之間循環水性緩衝液相。水性相進入流槽之流動速率為5 mL/min。藥物溶解於水性緩衝液相中且分配於有機辛醇相中。使用Micro-Diss(PION)dip UV探針原位量測藥物在312 nm下在辛醇相中之UV吸收。在90分鐘時段內每2分鐘進行取樣。
    圖9中所示之雙相溶解結果指示調配物13及14之藥物釋放與藉由直接摻合含有50 mg劑量之化合物A的固態分散體產物而製備之參考錠劑調配物(ASD後調配物5-參看表6)之藥物釋放相當。 犬模型中之活體內生物可用性研究
    進行碾壓調配物13及14之活體內生物可用性研究，每組4隻犬。各犬接收50或100 mg口服劑量之各調配物。各犬在給藥之前禁食隔夜，在藥物投與後4小時提供食物。在給藥之前約30分鐘，各犬接收皮下劑量之組織胺。在所有給藥階段完成時，藉由HPLC-MS/MS測定化合物A之血漿濃度。
    表8呈現犬模型中口服投與調配物13及14之後的藥物動力學資料概要。如由類似的平均血漿濃度曲線下面積(AUC)(以劑量強度校正)所反映，藥物動力學資料表明調配物13及14相較於參考調配物皆實現等同暴露。
    人類中之活體內生物可用性研究
    在16位健康個體中以一項開放標記、二期、隨機化、非禁食之完全交叉研究評定活體內生物可用性，以評估化合物A之高藥物負荷錠劑調配物(調配物13)相較於藉由直接摻合含有50 mg劑量之化合物A的固態分散體產物而製備之參考錠劑調配物(ASD後調配物5-參看表6)的相對生物可用性。各個體接收以高藥物負荷錠劑(2×50 mg錠劑)及參考錠劑(2×50 mg錠劑)形式投與之單次劑量之100 mg化合物A。
    人類藥物動力學研究結果顯示於表9中。儘管高藥物負荷錠劑之平均AUC值相較於參考錠劑低約10%，但AUC值仍滿足等同準則(equivalence criteria)。高藥物負荷錠劑相較於參考錠劑(3.2小時)展現較遲Tmax(約4.4小時)。調配物的平均t1/2一致，在8至9小時範圍內。在投與所揭示調配物後觀測到的Cmax及AUC之變化性在所有調配物內均相當，在37%至53%範圍內。
    濕式造粒
    或者，本發明提供醫藥產品、組合物及調配物，其包含苯基尿嘧啶化合物(諸如化合物A)；至少一種pKa值大於苯基尿嘧啶化合物之pKa的鹼化劑；至少一種抑制結晶生長之水溶性低分子量聚合物；及至少一種界面活性劑。可藉由諸如研磨、濕式造粒及其組合之方法調配醫藥產品。在實施例中，使用濕式造粒法來混合化合物A、鹼化劑、聚合物及界面活性劑以促進調配物組分之間的密切相互作用。
    可藉由一種方法獲得組合物，其中該方法包括以下中之至少一者：藉由添加至少一種pKa值大於苯基尿嘧啶化合物之pKa的鹼化劑來維持擴散層中之高pH值；2)使用水溶性低分子量聚合物來抑制結晶生長；3)增加擴散層中之藥物濃度；4)藉由混合界面活性劑來提高藥物/調配物之可濕性；4)藉由減小粒徑來增加API表面積；5)使用濕式造粒法混合藥物與賦形劑以促進密切相互作用，及其組合。
    本發明提供製備包含苯基尿嘧啶化合物(諸如化合物A)之醫藥產品的方法，其中該方法包含以下中之至少一者：維持擴散層中之高pH值；抑制結晶生長；提高擴散層中之苯基尿嘧啶化合物濃度；提高苯基尿嘧啶化合物之可濕性；及減小苯基尿嘧啶化合物之粒徑。
    在實施例中，本發明提供製備包含苯基尿嘧啶化合物之醫藥組合物的方法。該方法包括向將苯基尿嘧啶化合物(諸如化合物A)與至少一種pKa值大於苯基尿嘧啶化合物之pKa的鹼化劑、至少一種水溶性低分子量聚合物及至少一種界面活性劑組合成混合物；及組合該混合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
    在實施例中，苯基尿嘧啶化合物與造粒流體及鹼化劑及顆粒內賦形劑一起經歷流體床或高剪切濕式造粒。所得顆粒可與顆粒外賦形劑組合，隨後壓製成錠劑或囊封成膠囊。
    如圖5所說明，濕式造粒法(方法I)可包括以下步驟：溶解聚合物、穩定劑、界面活性劑及水以形成造粒流體；使活性劑、鹼化劑及填充劑與造粒流體混合；藉由流體床濕式造粒使混合物粒化；篩分所得顆粒；使顆粒與一或多種填充劑、鹼化劑、崩解劑及潤滑劑摻合；及將所得混合物壓製成錠劑。
    造粒流體可包括一或多種聚合物、穩定劑、界面活性劑、溶劑(諸如水)或其組合之溶液。
    聚合物可包括例如共聚普維酮、聚乙烯吡咯啶酮(諸如PVP K30)、(羥丙基)甲基纖維素(諸如HPMC-E5、HPMC-AS、HPMC-P55)及其他適合之聚合物。醫藥產品之至少約0重量%至約10重量%、或約4重量%至約8重量%可為聚合物。在實施例中，顆粒內賦形劑不包括聚合物。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約4%聚合物。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約8%聚合物。
    界面活性劑可包括例如維生素E d-α生育酚聚乙二醇丁二酸酯(Vit E TPGS)及其他適合之界面活性劑。醫藥產品之至少約5重量%至約15重量%、或約6重量%至約12重量%可為穩定劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約6%穩定劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約12%穩定劑。
    填充劑可包括例如微晶纖維素，諸如Avicel® PH102；單水合乳糖；及其他適合之填充劑。醫藥產品之至少約15重量%至約40重量%、或約20重量%至約30重量%可為填充劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約20%填充劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約24%填充劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約26%填充劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約30%填充劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約38%填充劑。
    醫藥產品之填充劑可包括填充劑組合，諸如微晶纖維素與單水合乳糖之組合。醫藥產品之至少約15重量%至約25重量%、或約15重量%至約20重量%可為微晶纖維素，且醫藥產品之至少約5重量%至約20重量%、或約8重量%至約10重量%可為單水合乳糖。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約20%微晶纖維素及約10%單水合乳糖。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約23%微晶纖維素及約16%單水合乳糖。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約20%微晶纖維素及約10%單水合乳糖。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約18%微晶纖維素及約9%單水合乳糖。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約17%微晶纖維素及約9%單水合乳糖。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約16%微晶纖維素及約8%單水合乳糖。
    鹼化劑可包括例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、精胺酸鈉或任何其他適合之鹼化劑，其為任何適合量，包括例如醫藥產品之約2重量%至約15重量%、或約5重量%至約10重量%。
    界面活性劑可包括例如泊洛沙姆，諸如Lutrol® F127；氧化乙烯/氧化丙烯嵌段共聚物，諸如Pluronic® F68；十二烷基硫酸鈉；或任何其他適合之界面活性劑。醫藥產品之至少約2重量%至約5重量%可為界面活性劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約3%界面活性劑。
    崩解劑可包括例如交聯羧甲基纖維素鈉，諸如交聯羧甲纖維素鈉，或任何其他適合之崩解劑，其為任何適合量，包括例如醫藥產品之約2重量%至約35重量%、或約3%重量至約30重量%。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約3%崩解劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約5%崩解劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約15%崩解劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約30%崩解劑。
    潤滑劑可包括例如硬脂醯反丁烯二酸鈉、膠態二氧化矽或任何其他適合之潤滑劑，其為任何適合量，包括例如醫藥產品之約0.1重量%至約15重量%、或約0.5重量%至約10重量%。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約0.5%潤滑劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約2%潤滑劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約5%潤滑劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約10%潤滑劑。
    溶劑可包括水性及非水性溶劑。在實施例中，溶劑為足夠量之水。
    顆粒外賦形劑可包括以下中之一或多者：填充劑、鹼化劑、崩解劑及潤滑劑，及任何其他適合之顆粒外賦形劑及其組合。
    填充劑可包括例如微晶纖維素，諸如Avicel® PH102；單水合乳糖；及其他適合之填充劑。醫藥產品之至少約5重量%至約25重量%、或約10重量%至約23重量%可為填充劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約10%填充劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約13%填充劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約15%填充劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約18%填充劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約23%填充劑。
    鹼化劑可包括例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、精胺酸鈉或任何其他適合之鹼化劑，其為任何適合量，包括例如醫藥產品之約2重量%至約15重量%、或約5重量%至約10重量%。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約5%鹼化劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約10%鹼化劑。
    崩解劑可包括例如交聯羧甲基纖維素鈉，諸如交聯羧甲纖維素鈉，或任何其他適合之崩解劑，其為任何適合量，包括例如醫藥產品之約1重量%至約25重量%、或約2%重量至約20重量%。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約2%崩解劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約5%崩解劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約10%崩解劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約20%崩解劑。
    潤滑劑可包括例如硬脂醯反丁烯二酸鈉、膠態二氧化矽或任何其他適合之潤滑劑，其為任何適合量，包括例如醫藥產品之約0.1重量%至約15重量%、或約0.5重量%至約10重量%。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約0.5%潤滑劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約2%潤滑劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約5%潤滑劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約10%潤滑劑。
    最終摻合物可被壓製成錠劑或囊封成膠囊。在實施例中，將最終摻合物使用輪轉壓力機、液壓機(諸如Carver壓力機)或任何其他適合之壓製機構壓製成錠劑。較佳使用至少一種選自流量調節劑、崩解劑、增積劑及潤滑劑之添加劑來壓製顆粒。崩解劑促進壓塊在胃中快速崩解且使釋放之顆粒彼此分開。適合崩解劑為交聯聚合物，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮及交聯羧甲基纖維素鈉。適合增積劑係選自乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(Avicel®)、氧化鎂、天然或預膠凝馬鈴薯或玉米澱粉、聚乙烯醇。
    適合流量調節劑係選自高度分散之二氧化矽(Aerosil®)，及動物或植物脂肪或蠟。
    較佳使用潤滑劑來壓製顆粒。適合潤滑劑係選自聚乙二醇(例如Mw為1000至6000)、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石及其類似物。
    可使用多種其他添加劑，例如染料，諸如偶氮染料；有機或無機顏料，諸如氧化鋁或二氧化鈦；或天然來源之染料；穩定劑，諸如抗氧化劑、光穩定劑、自由基清除劑或針對微生物攻擊之穩定劑。
    錠劑可以適合包衣(包括腸溶包衣)塗佈。為了促進該種劑型由哺乳動物攝取，宜使該劑型具有適當形狀。可舒服吞咽之大錠劑因此較佳為細長形，而非圓形。錠劑上之薄膜衣另外有助於容易地吞咽。薄膜衣亦改善味道且提供精緻外觀。需要時，薄膜衣可為腸溶包衣。薄膜衣一般包括聚合成膜材料，諸如(羥丙基)甲基纖維素、羥丙基纖維素及丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除了成膜聚合物之外，薄膜衣可另外包含增塑劑，例如聚乙二醇；界面活性劑，例如Tween®型；及視情況存在之顏料，例如二氧化鈦或氧化鐵。薄膜衣亦可包含滑石作為抗黏劑。薄膜衣一般佔劑型的約5重量%以下。
    表10呈現藉由對活性劑與賦形劑濕式造粒且將最終摻合物壓製成錠劑所製備之所揭示調配物之其他實例。詳言之，表10呈現含有穩定劑及聚合物之錠劑劑型中100 mg劑量化合物A之調配物的組分重量百分比(w/w)。
    表11呈現藉由對活性劑與賦形劑濕式造粒且將最終摻合物壓製成錠劑所製備之所揭示調配物之其他實例。詳言之，表11呈現含有穩定劑、聚合物及鹼化劑之錠劑劑型中100 mg劑量化合物A之調配物的組分重量百分比(w/w)。
    表12呈現藉由對活性劑與賦形劑濕式造粒且將最終摻合物壓製成錠劑且以腸溶包衣塗佈錠劑所製備之所揭示調配物之其他實例。詳言之，表12呈現含有穩定劑、聚合物及鹼化劑之包覆腸溶包衣之錠劑劑型中100 mg劑量化合物A之調配物的組分重量百分比(w/w)。
    表13呈現藉由對活性劑與賦形劑濕式造粒且將最終摻合物壓製成錠劑所製備之所揭示調配物之其他實例。詳言之，表13呈現含有穩定劑、聚合物、鹼化劑及界面活性劑之錠劑劑型中100 mg劑量化合物A之調配物的組分重量百分比(w/w)。
    活體外溶解測試
    使用在50 rpm下操作之USP設備II進行雙重pH溶解測試來比較多種調配物之溶解速率。溶解介質在前60分鐘內為500 mL 0.1 N HCl，隨後添加400 mL 0.118 M磷酸鹽緩衝液以製備最終900 mL 0.05 M磷酸鹽緩衝液pH 6.8持續75分鐘。藉由HPLC分析溶解樣品。藉由直接摻合及壓製化合物A與Avicel® PH102、單水合乳糖、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂醯反丁烯二酸鈉而製備之調配物用作對照物。結果提供於圖7至圖9中。
    含有穩定劑及聚合物之錠劑調配物的活體外藥物釋放概況顯示於圖7中。含有穩定劑、聚合物及鹼化劑之錠劑調配物的活體外藥物釋放概況顯示於圖8中。含有穩定劑、聚合物、鹼化劑及界面活性劑之錠劑調配物的活體外藥物釋放概況顯示於圖9中。結果表明自所有本發明調配物釋放之藥物的溶解速率及程度均高於對照調配物。 犬模型中之活體內生物可用性研究
    在使用基於脂質之調配物作為參考物的研究中評定所選本發明調配物及對照調配物之活體內生物可用性。所有調配物均在禁食犬中以每隻動物100 mg之強度給藥。
    生物可用性研究之結果概述於表14中。如由平均血漿濃度曲線下面積(AUC)所反映，表明所揭示調配物具有比對照調配物高的暴露且具有與參考調配物相當之暴露。
    研磨/濕式造粒
    在實施例中，將活性劑與鹼性劑及賦形劑一起在水性懸浮液中研磨。在該等實施例中，將水性懸浮液塗佈於其他賦形劑上，且經塗佈賦形劑經歷濕式造粒法，諸如上文所述之方法。
    如圖6所說明(方法II)，可組合研磨及濕式造粒以製備調配物之顆粒內部分。該等實施例可包括以下步驟：將活性劑與一或多種鹼化劑、聚合物、界面活性劑、填充劑及溶劑(諸如水)一起研磨；以塗料懸浮液塗佈一或多種填充劑；溶解一或多種聚合物、穩定劑、界面活性劑及溶劑(諸如水)以形成造粒流體；使經塗佈填充劑、鹼化劑及填充劑與造粒流體混合；藉由流體床濕式造粒使混合物粒化；篩分所得顆粒；使造粒與一或多種填充劑、崩解劑及潤滑劑摻合；及將所得混合物壓製成錠劑。
    聚合物可包括例如共聚普維酮、聚乙烯吡咯啶酮(諸如PVP K30)、(羥丙基)甲基纖維素(諸如HPMC-E5、HPMC-AS、HPMC-P55)及其他適合之聚合物。醫藥產品之至少約0重量%至約10重量%、或約4重量%至約8重量%可為聚合物。在實施例中，顆粒內賦形劑不包括聚合物。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約4%聚合物。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約8%聚合物。
    界面活性劑可包括例如維生素E d-α生育酚聚乙二醇丁二酸酯(Vit E TPGS)及其他適合之界面活性劑。醫藥產品之至少約5重量%至約15重量%、或約6重量%至約12重量%可為穩定劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約6%穩定劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約12%穩定劑。
    填充劑可包括例如微晶纖維素，諸如Avicel® PH102；單水合乳糖；及其他適合之填充劑。醫藥產品之至少約15重量%至約40重量%、或約20重量%至約30重量%可為填充劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約20%填充劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約24%填充劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約26%填充劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約30%填充劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約38%填充劑。
    醫藥產品之填充劑可包括填充劑組合，諸如微晶纖維素與單水合乳糖之組合。醫藥產品之至少約15重量%至約25重量%、或約15重量%至約20重量%可為微晶纖維素，且醫藥產品之至少約5重量%至約20重量%、或約8重量%至約10重量%可為單水合乳糖。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約20%微晶纖維素及約10%單水合乳糖。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約23%微晶纖維素及約16%單水合乳糖。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約20%微晶纖維素及約10%單水合乳糖。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約18%微晶纖維素及約9%單水合乳糖。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約17%微晶纖維素及約9%單水合乳糖。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約16%微晶纖維素及約8%單水合乳糖。
    鹼化劑可包括例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、精胺酸鈉或任何其他適合之鹼化劑，其為任何適合量，包括例如醫藥產品之約2重量%至約15重量%、或約5重量%至約10重量%。
    界面活性劑可包括例如泊洛沙姆，諸如Lutrol® F127；氧化乙烯/氧化丙烯嵌段共聚物，諸如Pluronic® F68；十二烷基硫酸鈉；或任何其他適合之界面活性劑。醫藥產品之至少約2重量%至約5重量%可為界面活性劑。在實施例中，顆粒內賦形劑包括約3%界面活性劑。
    溶劑可包括水性及非水性溶劑。在實施例中，溶劑為足夠量之水。
    顆粒外賦形劑可包括以下中之一或多者：填充劑、鹼化劑、崩解劑及潤滑劑，及任何其他適合之顆粒外賦形劑及其組合。
    填充劑可包括例如微晶纖維素，諸如Avicel® PH102；單水合乳糖；及其他適合之填充劑。醫藥產品之至少約5重量%至約25重量%、或約10重量%至約23重量%可為填充劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約10%填充劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約13%填充劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約15%填充劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約18%填充劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約23%填充劑。
    崩解劑可包括例如交聯羧甲基纖維素鈉，諸如交聯羧甲纖維素鈉，或任何其他適合之崩解劑，其為任何適合量，包括例如醫藥產品之約1重量%至約25重量%、或約2%重量至約20重量%。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約2%崩解劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約5%崩解劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約10%崩解劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約20%崩解劑。
    潤滑劑可包括例如硬脂醯反丁烯二酸鈉、膠態二氧化矽或任何其他適合之潤滑劑，其為任何適合量，包括例如醫藥產品之約0.1重量%至約15重量%、或約0.5重量%至約5重量%。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約0.5%潤滑劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約2%潤滑劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約5%潤滑劑。在實施例中，顆粒外賦形劑包括約5%潤滑劑。
    最終摻合物可被壓製成錠劑或囊封成膠囊。在實施例中，將最終摻合物使用輪轉壓力機、液壓機(諸如Carver壓力機)或任何其他適合之壓製機構壓製成錠劑。較佳使用至少一種選自流量調節劑、崩解劑、增積劑及潤滑劑之添加劑來壓製顆粒。崩解劑促進壓塊在胃中快速崩解且使釋放之顆粒彼此分開。適合崩解劑為交聯聚合物，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮及交聯羧甲基纖維素鈉。適合增積劑係選自乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(Avicel®)、氧化鎂、天然或預膠凝馬鈴薯或玉米澱粉、聚乙烯醇。
    適合流量調節劑係選自高度分散之二氧化矽(Aerosil®)，及動物或植物脂肪或蠟。
    較佳使用潤滑劑來壓製顆粒。適合潤滑劑係選自聚乙二醇(例如Mw為1000至6000)、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石及其類似物。
    可使用多種其他添加劑，例如染料，諸如偶氮染料；有機或無機顏料，諸如氧化鋁或二氧化鈦；或天然來源之染料；穩定劑，諸如抗氧化劑、光穩定劑、自由基清除劑或針對微生物攻擊之穩定劑。
    錠劑可以適合包衣(包括腸溶包衣)塗佈。為了促進該種劑型由哺乳動物攝取，宜使該劑型具有適當形狀。可舒服吞咽之大錠劑因此較佳為細長形，而非圓形。錠劑上之薄膜衣另外有助於容易地吞咽。薄膜衣亦改善味道且提供精緻外觀。需要時，薄膜衣可為腸溶包衣。薄膜衣一般包括聚合成膜材料，諸如(羥丙基)甲基纖維素、羥丙基纖維素及丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除了成膜聚合物之外，薄膜衣可另外包含增塑劑，例如聚乙二醇；界面活性劑，例如Tween®型；及視情況存在之顏料，例如二氧化鈦或氧化鐵。薄膜衣亦可包含滑石作為抗黏劑。薄膜衣一般佔劑型的約5重量%以下。
    表15呈現藉由對活性劑與賦形劑研磨及濕式造粒且將最終摻合物壓製成錠劑所製備之所揭示調配物之其他實例。詳言之，表15呈現錠劑劑型中100 mg劑量之化合物A的調配物之組分重量百分比(w/w)。
    活體外溶解測試
    圖10說明藉由圖6中說明之方法II製備的錠劑調配物之活體外藥物釋放概況。藉由直接摻合及壓製化合物A與Avicel® PH102、單水合乳糖、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂醯反丁烯二酸鈉來製備對照調配物。結果表明自各個所揭示調配物釋放之藥物的溶解速率及程度均高於對照調配物。 封裝
    在實施例中，所揭示調配物封裝於具有聚丙烯蓋之感應密封高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。在實施例中，所揭示調配物進一步封裝於硬紙箱中以使光降解減至最少。
    已發現式I之苯基尿嘧啶化合物的未經塗佈之多晶形固態分散體(ASD)錠劑在普通光(可達525 nm之UV-VIS範圍)下儲存時對光敏感。當使錠劑暴露於2倍ICH光條件下時，形成約8.86%光降解產物。然而，當諸如以乾色料分散黃85F32450(Opadry® II)塗佈錠劑且暴露於2倍ICH光條件下時，僅形成約0.68%光降解產物。當在溶液中時，化合物A在暴露於光後可轉化成替代異構體；因此，在一實施例中，該等溶液儲存於減少光暴露的條件下(例如在琥珀色瓶子中或在暗處)。
    在實施例中，所揭示醫藥組合物包含約0.001至約100 mg/kg，更佳為約10 mg至約1000 mg式I之苯基尿嘧啶化合物，諸如化合物A。在一實施例中，化合物A於醫藥組合物中之量為約100 mg。在一實施例中，化合物A於醫藥組合物中之量為約300 mg。在一實施例中，化合物A於醫藥組合物中之量為約400 mg。在一實施例中，化合物A於醫藥組合物中之量為約600 mg。
    劑量單位組合物可含有該等量或其次倍數之量以組成每日劑量。在許多情形中，所揭示組合物之投與將重複複數次。需要時，每天多次給藥通常可用於增加每日總劑量。舉例而言，所揭示組合物可每日至少3次(例如在24小時時段內每8小時一次)、每日至少2次(例如在24小時時段內每12小時一次)、每日至少一次(例如在24小時時段內1次)及每週至少一次(例如在7天時段內一次)投與。
    組合物視情況可包含一或多種其他治療劑，諸如用於治療C型肝炎之另一治療劑(例如干擾素或干擾素/病毒唑(ribavirin)組合，或HCV抑制劑，諸如HCV聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑)。所揭示組合物亦可包括除用於治療C型肝炎之治療劑之外的治療劑(例如抗HIV劑)。
    式I之苯基尿嘧啶化合物或其醫藥學上可接受之鹽(諸如化合物A)的所揭示調配物及組合物可用於藉由抑制RNA病毒(包括HCV)複製來治療病症，及治療可藉由抑制HCV核糖核酸(RNA)聚合酶(包括C型肝炎)而治療之疾病。式I之苯基尿嘧啶化合物或其醫藥學上可接受之鹽(諸如化合物A)的所揭示調配物及組合物可用於抑制RNA病毒複製。在實施例中，使包含化合物A之所揭示醫藥組合物暴露於病毒。在一些實施例中，複製受到抑制之RNA病毒為單股正意RNA病毒。在實施例中，複製受到抑制之RNA病毒為來自黃病毒科(Flaviviridae family)之病毒。在實施例中，複製受到抑制之RNA病毒為HCV。
    式I之苯基尿嘧啶化合物或其醫藥學上可接受之鹽(諸如化合物A)的所揭示調配物及組合物可用於抑制HCV RNA聚合酶。在實施例中，使包含化合物A之所揭示醫藥組合物暴露於聚合酶。
    術語「抑制」意謂降低RNA病毒複製程度/HCV聚合酶活性。舉例而言，若包含化合物A之醫藥組合物使RNA病毒複製程度相較於在使病毒暴露於醫藥組合物之前的RNA病毒複製程度降低至少約10%，則化合物/鹽抑制RNA病毒複製。在一些實施例中，醫藥組合物可將RNA病毒複製抑制至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、或至少約95%。
    式I之苯基尿嘧啶化合物或其醫藥學上可接受之鹽(諸如化合物A)的所揭示調配物及組合物可用於治療可藉由抑制HCV RNA聚合酶而治療的疾病(諸如C型肝炎)。因此，本發明部分係有關一種治療C型肝炎之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之所揭示調配物及視情況存在之一或多種其他治療劑。在實施例中，向動物投與治療有效量之包含化合物A的所揭示組合物。「治療」意謂改善、抑制、根除、預防所治療疾病，降低所治療疾病之風險及/或延遲所治療疾病之發作。術語「治療」涵蓋向作為器官移植候選者之HCV陰性患者投與本發明化合物及/或鹽。治療方法尤其適用於人類，但可用於其他動物，尤其為哺乳動物。「治療有效量」或「有效量」為將實現治療靶向病狀之目標的量。
    在一些實施例中，該等方法包含組合療法，其中所揭示組合物與第二(或甚至第三、第四等)化合物，諸如用於治療C型肝炎之另一治療劑(例如干擾素或干擾素/病毒唑組合，或HCV抑制劑，諸如HCV聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑)共投與。所揭示組合物亦可與除用於治療C型肝炎之治療劑之外的治療劑(例如抗HIV劑)共投與。在實施例中，所揭示組合物與HCV抑制劑共投與。
    在此等共投與實施例中，所揭示組合物及第二治療劑等可以實質上同時之方式(例如彼此在約5分鐘內)、以依序方式或以該兩種方式投與。預期該等組合療法可包括在投與一種治療劑之間多次投與另一治療劑。各藥劑投與之間的時間段可在幾秒(或更少)至數小時或數天之範圍內，且將視例如各組合物及活性成分之特性(例如效能、溶解度、生物可用性、半衰期及動力學概況)以及患者狀況而定。所揭示組合物及第二治療劑等亦可以單一調配物形式投與。
    本發明部分亦係有關所揭示組合物及視情況存在之一或多種其他治療劑的用途，其用於製備藥物。在一些實施例中，藥物與一或多種其他治療劑共投與。
    在一些實施例中，藥物用於抑制RNA病毒複製。
    在一些實施例中，藥物用於治療C型肝炎。
    本發明部分亦係有關所揭示組合物及視情況存在之一或多種其他治療劑，其用作藥物。在一些實施例中，藥物用於抑制RNA病毒複製。在其他實施例中，藥物用於治療C型肝炎。在一些實施例中，組合物另外包含一或多種其他治療劑，諸如其他HCV抑制劑。
    如貫穿本說明書及隨附申請專利範圍所用，以下術語具有以下含義：術語「烷基」(單獨或與另一術語組合)意謂通常含有1個至約20個碳原子，更通常含有1個至約8個碳原子，及甚至更通常含有1個至約6個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基取代基。該等取代基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基。如在此定義中，貫穿該[實施方式]，申請人已提供說明性實例。該等說明性實例之提供不應解釋為所提供說明性實例為熟習此項技術者可利用之僅有選項。
    術語「烯基」(單獨或與另一術語組合)意謂含有一或多個雙鍵且通常含有2個至約20個碳原子，更通常含有約2個至約8個碳原子，及甚至更通常含有約2個至約6個碳原子的直鏈或分支鏈烴基取代基。該等取代基之實例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基。
    術語「炔基」(單獨或與另一術語組合)意謂含有一或多個參鍵且通常含有2個至約20個碳原子，更通常含有約2個至約8個碳原子，及甚至更通常含有約2個至約6個碳原子的直鏈或分支鏈烴基取代基。該等取代基之實例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基及3-丁炔基。
    術語「碳環基」(單獨或與另一術語組合)意謂含有3個至14個碳環原子的飽和環狀(亦即「環烷基」)、部分飽和環狀(亦即「環烯基」)或完全不飽和(亦即「芳基」)烴基取代基(「環原子」為結合在一起形成環狀取代基之環的原子)。碳環基可為通常含有3個至6個環原子之單個環。該等單環碳環基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基及苯基。碳環基或者可為2個或3個稠合在一起的環，諸如萘基、四氫萘基(萘滿基)、茚基、茚滿基(二氫茚基)、蒽基、菲基及十氫萘基。
    術語「環烷基」(單獨或與另一術語組合)意謂含有3個至14個碳環原子之飽和環狀烴基取代基。環烷基可為通常含有3個至6個碳環原子之單個碳環。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基或者可為2個或3個稠合在一起的碳環，諸如十氫萘基。
    術語「芳基」(單獨或與另一術語組合)意謂含有6個至14個碳環原子之芳族碳環基。芳基之實例包括苯基、萘基及茚基。
    在一些實施例中，烴基取代基(例如烷基、烯基、炔基或環烷基)中之碳原子數由前綴「Cx-Cy-」指示，其中x為取代基中碳原子數的最小值且y為取代基中碳原子數的最大值。因此，舉例而言，「C1-C6烷基」係指含有1個至6個碳原子的烷基取代基。另外說明，C3-C6環烷基意謂含有3個至6個碳環原子之飽和烴基環。
    術語「氫」(單獨或與另一術語組合)意謂氫基團，且可描繪為-H。
    術語「羥基」(單獨或與另一術語組合)意謂-OH。
    術語「氰基」(單獨或與另一術語組合)意謂-CN，亦可描繪為-C≡N。
    術語「酮基」(單獨或與另一術語組合)意謂側氧基，且可描繪為=O。
    術語「羧基」(單獨或與另一術語組合)意謂-C(O)-OH。
    術語「胺基」(單獨或與另一術語組合)意謂-NH2。
    術語「鹵素」或「鹵基」(單獨或與另一術語組合)意謂氟基(其可描繪為-F)、氯基(其可描繪為-Cl)、溴基(其可描繪為-Br)或碘基(其可描繪為-I)。
    若取代基包含至少一個鍵結於一或多個氫原子之碳或氮原子，則取代基「可被取代」。因此，舉例而言，氫、鹵素及氰基不在此定義內。此外，含有硫原子之雜環基中的硫原子可經1個或2個側氧基取代基取代。
    若取代基被描述為「經取代」，則取代基之碳或氮上之氫基團的位置經非氫基團佔據。因此，舉例而言，經取代之烷基取代基為至少一個非氫基團佔據烷基取代基上之氫基團位置的烷基取代基。為了說明，單氟烷基為經一個氟基取代之烷基，且二氟烷基為經兩個氟基取代之烷基。應瞭解，若一個取代基上存在一個以上取代，則各非氫基團可相同或不同(除非另外說明)。若取代基被描述為「視情況經取代」，則取代基可(1)未經取代或(2)經取代。若取代基被描述為視情況經至多特定數目之非氫基團取代，則彼取代基可(1)未經取代；或(2)經至多彼特定數目之非氫基團取代或經至多取代基上可取代位置之最大數目的非氫基團取代，以較小者為準。因此，舉例而言，若取代基被描述為視情況經至多3個非氫基團取代之雜芳基，則具有少於3個可取代位置之任何雜芳基將視情況經至多僅與雜芳基具有的可取代位置一樣多的非氫基團取代。為了說明，四唑基(僅具有一個可取代位置)將視情況經至多1個非氫基團取代。為了進一步說明，若胺基氮被描述為視情況經至多2個非氫基團取代，則一級胺基氮將視情況經至多2個非氫基團取代，而二級胺基氮將視情況經至多僅1個非氫基團取代。
    本專利申請案可互換地使用術語「取代基」及「基團」。
    前綴「鹵基」表示該前綴所附接之取代基經一或多個獨立選擇之鹵素基團取代。舉例而言，鹵烷基意謂至少一個氫基團經置換為鹵素基團之烷基取代基。鹵烷基之實例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及1,1,1-三氟乙基。應瞭解，若一個取代基經一個以上鹵素基團取代，則彼等鹵素基團可相同或不同(除非另外說明)。
    前綴「全鹵」表示該前綴所附接之取代基上的每一個氫基團均經置換為獨立選擇之鹵素基團，亦即取代基上之各氫基團均經置換為鹵素基團。若所有鹵素基團均相同，則前綴通常將標識鹵素基團。因此，舉例而言，術語「全氟」意謂前綴所附接之取代基上的每個氫基團均經氟基取代。為了說明，術語「全氟烷基」意謂各氫基團經氟基佔據的烷基取代基。
    術語「雜環基」(單獨或與另一術語組合)意謂總共含有3個至14個環原子之飽和(亦即「雜環烷基」)、部分飽和(亦即「雜環烯基」)或完全不飽和(亦即「雜芳基」)環結構。至少一個環原子為雜原子(亦即氧、氮或硫)，其餘環原子獨立選自由碳、氧、氮及硫組成之群。
    雜環基可為通常含有3個至7個環原子，更通常含有3個至6個環原子，且甚至更通常含有5個至6個環原子之單環。單環雜環基之實例包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基(硫代呋喃基)、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑啶基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、噻二唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(呋呫基)或1,3,4-噁二唑基)、噁三唑基(包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基或1,3,4-二噁唑基)、噁噻唑基、氧硫唑基、氧硫雜環戊烷基、哌喃基、二氫哌喃基、硫哌喃基、四氫硫哌喃基、吡啶基(吖嗪基)、哌啶基、二嗪基(包括噠嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)或吡嗪基(1,4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基及1,2,3-三嗪基))、噁嗪基(包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基))、噁噻嗪基(包括1,2,3-噁噻嗪基、1,2,4-噁噻嗪基、1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基))、噁二嗪基(包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基))、嗎啉基、氮雜卓基、氧呯基、硫雜卓基及二氮呯基。
    雜環基或者可為稠合在一起的2個或3個環，諸如吲哚嗪基、哌喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)及喋啶基。稠合環雜環基之其他實例包括苯并稠合之雜環基，諸如吲哚基、異吲哚基(異苯并唑基、偽異吲哚基)、假吲哚基(偽吲哚基)、異吲唑基(苯并吡唑基)、苯并嗪基(包括喹啉基(1-苯并嗪基)或異喹啉基(2-苯并嗪基))、酞嗪基、喹喏啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括啉基(1,2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1,3-苯并二嗪基))、苯并哌喃基(包括烷基或異烷基)、苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基)及苯并異噁嗪基(包括1,2-苯并異噁嗪基或1,4-苯并異噁嗪基)。
    術語「雜芳基」(單獨或與另一術語組合)意謂含有5個至14個環原子之芳族雜環基。雜芳基可為單環或2個或3個稠合環。雜芳基取代基之實例包括6員環取代基，諸如吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基及1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,2,3-三嗪基；5員環取代基，諸如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基及異噻唑基；6/5員稠合環取代基，諸如苯并硫代呋喃基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基及蒽基(anthranilyl)；及6/6員稠合環，諸如苯并哌喃基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基及苯并噁嗪基。
    術語「鹵烷基」(單獨或與另一術語組合)意謂如本文所定義之烷基中有一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子經置換為鹵素。鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基及三氟丙基，諸如3,3,3-三氟丙基。
    術語「氮保護基」意謂意欲保護胺基以免在合成程序期間發生非所要反應的彼等基團。較佳氮保護基為乙醯基、苯甲醯基、苯甲基、苯甲氧羰基(Cbz)、甲醯基、苯基磺醯基、第三丁氧羰基(Boc)、第三丁基乙醯基、三氟乙醯基及三苯基甲基(三苯甲基)。
    術語「側氧基」(單獨或與另一術語組合)意謂=O基團。
    附接於多組分取代基之前綴僅適用於第一組分。為了說明，術語「烷基環烷基」含有兩個組分：烷基及環烷基。因此，C1-C6烷基環烷基上之C1-C6前綴意謂烷基環烷基之烷基組分含有1個至6個碳原子；C1-C6前綴不描述環烷基組分。為了進一步說明，鹵烷氧基烷基上之前綴「鹵基」表示僅烷氧基烷基取代基之烷氧基組分經一或多個鹵素基團取代。若鹵素取代可另外或或者出現於烷基組分上，則取代基將改為描述為「經鹵素取代之烷氧基烷基」而非「鹵烷氧基烷基」。最後，若鹵素取代可僅出現於烷基組分上，則取代基將改為描述為「烷氧基鹵烷基」。
    若取代基被描述為「獨立選自」一群，則各取代基彼此獨立地經選擇。其各取代基可與其他取代基相同或不同。
    當措辭用於描述取代基時，最右邊描述之取代基組分為具有自由價的組分。
    當化學式用於描述取代基時，化學式左側之虛線表示具有自由價的取代基部分。
    當化學式用於描述所描繪化學結構之兩個其他要素之間的連接要素時，取代基之最左側虛線表示結合於所描繪結構中之左側要素的取代基部分。另一方面，最右側虛線表示結合於所描繪結構中右側要素的取代基部分。為了說明，若所描繪化學結構為X-L-Y且L被描述為-C(O)-N(H)-，則化學式將為X-C(O)-N(H)-Y。
    關於措辭「包含(comprise/comprises/comprising)」在本專利申請案(包括申請專利範圍)中之使用，申請者註釋，除非上下文另外要求，否則彼等措辭根據以下基礎及清楚的理解來使用：其欲以包含而非排他涵義來解釋，且申請者意欲彼等措辭中之每一者在解釋本專利申請案(包括下文之申請專利範圍)時作如此解釋。
    如應用於化合物之術語「非晶形」係指固態，其中化合物分子以無秩序排列存在且不形成可分辨之晶格或單位晶胞。當進行X射線粉末繞射時，非晶形化合物不會產生任何特徵結晶峰。
    如應用於化合物之術語「結晶形式」係指化合物分子排列形成可分辨晶格之固態，該晶格(i)包含可分辨單位晶胞，且(ii)當進行X射線輻射時產生繞射圖案峰。
    除非另外限制，否則術語「純度」意謂化合物根據習知HPLC分析法獲知之化學純度。
    術語「相純度」意謂如X射線粉末繞射分析法所測定關於化合物之特定結晶或非晶形形式的化合物之固態純度。
    術語「相純化」係指關於化合物之其他固態形式之純度，且並非必定暗示關於其他化合物之高化學純度。
    術語「PXRD」或XPRD意謂X射線粉末繞射。
    術語「TGA」意謂熱解重量分析。
    術語「DSC」意謂差示掃描熱量測定。
    以引用的方式併入
    如貫穿本說明書及隨附申請專利範圍所用，以下縮寫具有以下含義：API意謂活性醫藥中間物。
    ASD意謂非晶形固態分散體。
    AUC意謂曲線下面積。
    CoPVP意謂乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物。
    HDPE意謂高密度聚乙烯。
    HPC意謂羥丙基纖維素。
    HPLC意謂高效液相層析法。
    HPNC意謂(羥丙基)甲基纖維素。
    ICH意謂國際協調會議(International Conference on Harmonisation)。
    MS意謂質譜。
    PVP意謂乙烯吡咯啶酮聚合物。
    SDS意謂十二烷基硫酸鈉。
    TPGS意謂d-α生育酚聚乙二醇丁二酸酯。
    貫穿本申請案引用之全部參考資料(包括參考文獻、已頒予之專利、公開專利申請案及同在申請中之專利申請案)之內容據此以全文引用的方式明確併入本文中。
    等同形式
    彼等熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗來確定本文所述之本發明特定實施例之許多等同形式。該等等同形式意欲由以下申請專利範圍所涵蓋。
    圖1為說明化合物A之例示性調配物之XRPD圖的圖。
    圖2為說明化合物A之例示性調配物之XRPD圖的圖。
    圖3為說明所揭示調配物在雙重pH條件下之活體外釋放概況的圖。
    圖4為說明所揭示調配物在雙重pH條件下之活體外釋放概況的圖。
    圖5為說明錠劑製造法之流程圖。
    圖6為說明錠劑製造法之流程圖。
    圖7為說明含有穩定劑及聚合物之調配物之活體外釋放概況的圖。
    圖8為說明含有穩定劑、聚合物及鹼化劑之調配物之活體外釋放概況的圖。
    圖9為說明含有穩定劑、聚合物、鹼化劑及界面活性劑之調配物之活體外釋放概況的圖。
    圖10為說明藉由方法II製備之調配物之活體外釋放概況的圖。
    圖11為說明在100 mg劑量下化合物A於辛醇中之雙相溶解的圖。
    权利要求:
    Claims (20)
    [1] 一種醫藥產品，其包含具有式I結構之活性劑化合物，及其晶體形式及鹽：
    [2] 如請求項1之醫藥產品，其中該活性劑化合物為(E)-N-(4-(3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基(dioxo)-3,4-二氫-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺醯胺之鉀鹽。
    [3] 如請求項1之醫藥產品，其另外包含至少一種聚合物及至少一種界面活性劑。
    [4] 如請求項3之醫藥產品，其中該聚合物係選自由以下組成之群：共聚普維酮(copovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、(羥丙基)甲基纖維素及羥丙基纖維素。
    [5] 如請求項3之醫藥產品，其中該界面活性劑係選自由以下組成之群：維生素E d-α生育酚聚乙二醇丁二酸酯、脫水山梨糖醇月桂酸酯及聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯。
    [6] 如請求項1之醫藥產品，其中該產品包含基本上由(E)-N-(4-(3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺醯胺之鉀鹽、聚合物及界面活性劑組成之固態分散體。
    [7] 如請求項1之醫藥產品，其中該產品係藉由以下步驟獲得：a)製備包含該活性劑化合物、至少一種聚合物、至少一種界面活性劑及至少一種溶劑之液體混合物；b)自該液體混合物移除該溶劑以形成固態分散體；c)使該固態分散體與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合。
    [8] 如請求項1之醫藥產品，其另外包含至少一種聚合物、至少一種鹼化劑及至少一種界面活性劑。
    [9] 如請求項8之醫藥產品，其中該聚合物係選自由以下組成之群：共聚普維酮、聚乙烯吡咯啶酮、(羥丙基)甲基纖維素及羥丙基纖維素。
    [10] 如請求項8之醫藥產品，其中該鹼化劑係選自由以下組成之群：碳酸鈉、碳酸氫鈉及精胺酸鈉。
    [11] 如請求項8之醫藥產品，其中該界面活性劑係選自由以下組成之群：維生素E d-α生育酚聚乙二醇丁二酸酯、脫水山梨糖醇月桂酸酯及聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯。
    [12] 如請求項1之醫藥產品，其中藉由包含以下之方法使該活性劑與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合：a)溶解至少一種聚合物、至少一種穩定劑及至少一種界面活性劑以形成造粒流體；b)使該活性劑與該造粒流體及至少一種鹼化劑混合以形成該醫藥產品之顆粒內部分；及c)將該醫藥產品之該顆粒內部分與至少一種其他賦形劑摻合。
    [13] 如請求項12之醫藥產品，其中該鹼化劑係選自由以下組成之群：碳酸鈉、碳酸氫鈉及精胺酸鈉。
    [14] 如請求項12之醫藥產品，其中藉由研磨及濕式造粒組合該活性劑與該醫藥學上可接受之賦形劑。
    [15] 如請求項14之醫藥產品，其中該研磨及濕式造粒法包含將該活性劑與鹼化劑及至少一種填充劑一起研磨且懸浮於流體中以形成塗料懸浮液。
    [16] 如請求項1之醫藥產品，其中該醫藥產品為錠劑。
    [17] 如請求項1之醫藥產品，其用於治療C型肝炎。
    [18] 一種製備包含活性劑(E)-N-(4-(3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺醯胺之鉀鹽之醫藥產品的方法，該方法包含：a)製備包含該活性劑化合物、至少一種聚合物、至少一種界面活性劑及至少一種溶劑之液體混合物；b)自該液體混合物移除該溶劑以形成固態分散體；c)使該固態分散體與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合。
    [19] 一種製備包含活性劑(E)-N-(4-(3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫-嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲烷磺醯胺之鉀鹽之醫藥產品的方法，該方法包含：a)溶解至少一種聚合物、至少一種穩定劑及至少一種界面活性劑以形成造粒流體；b)使該活性劑與該造粒流體及至少一種鹼化劑混合以形成該醫藥產品之顆粒內部分；及c)將該醫藥產品之該顆粒內部分與至少一種其他賦形劑摻合。
    [20] 如請求項19之方法，其另外包含壓製該固態分散體產物以獲得錠劑。
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    公开号 | 公开日
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US201161454465P| true| 2011-03-18|2011-03-18||
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